Details

ความเป็นมา: ยีน RGL3 มีบทบาทในการส่งสัญญาณระดับเซลล์ที่สำคัญ และมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงต่อภาวะความดันโลหิตสูงเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนในเอ็กซอน 6 การศึกษาความสัมพันธ์เชื่อมโยงในจีโนม (GWAS) แสดงให้เห็นว่า RGL3 เกี่ยวข้องกับภาวะความดันโลหิตสูง ซึ่งทำให้เห็นถึงข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับพื้นฐานทางพันธุกรรมของภาวะนี้ และอาจช่วยให้ค้นพบผลที่สามารถปกป้องหัวใจและหลอดเลือดจากยีนนี้ แม้ว่าจะมีการค้นพบดังกล่าว แต่ปัจจุบันก็ยังขาดข้อมูลที่ยืนยันบทบาทที่ชัดเจนของ RGL3 ในภาวะความดันโลหิตสูง นอกจากนี้ ผลกระทบทางด้านโครงสร้าง และหน้าที่ของการแปรผันทางพันธุกรรมที่ไม่ทราบนัยยะสำคัญ (VUS) ยังคงไม่มีข้อมูลอธิบายชัดเจน วัตถุประสงค์: การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์ในการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างโปรตีน RGL3 ที่เกิดจากการกลายพันธุ์และตรวจสอบตำแหน่งของจุดที่จับลิแกนด์ วิธีการ: รูปแบบการแปรผันทางพันธุกรรมของยีน RGL3 จะถูกสืบค้นจากฐานข้อมูล NCBI ClinVar การแปรผันทางพันธุกรรมที่ไม่ทราบนัยยะสำคัญ และการแปรผันทางพันธุกรรมที่มีแนวโน้มเป็นปกติจะถูกนำมาวิเคราะห์ รูปแบบการแปรผันทางพันธุกรรมจะถูกจัดเรียงตามลําดับเบสหลายลําดับโดยใช้ BioEdit v7.7.1 โปรแกรม AlphaFold 2 จะถูกใช้ในการทำนายโครงสร้าง 3D ของทั้งสองกลุ่ม จากนั้นจะทำการประเมินคุณภาพโดยใช้ PROCHECK โดเมน RasGEF, RasGEF_NTER และ RA ของโปรตีนจะถูกนำมาวิเคราาะห์ และ BIOVIA Discovery Studio Visualizer 2024 จะถูกใช้ในการประเมินการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและลักษณะทางฟิสิกส์เคมี ผลการศึกษา: การวิเคราะห์รูปแบบการแปรผันทางพันธุกรรมของ RGL3 จำนวน 81 ตัว พบว่ามี 5 ตัวที่มีแนวโน้มเป็นปกติ และ 76 ตัวที่เป็นการแปรผันทางพันธุกรรมที่ไม่ทราบนัยยะสำคัญ (VUS) ซึ่งทั้งหมดเป็นการกลายพันธุ์แบบ missense การสร้างแบบจำลองโครงสร้างโดยใช้ AlphaFold 2 แสดงให้เห็นโดเมนที่สำคัญสามโดเมน ได้แก่ RasGEF_NTER, RasGEF และ RA ซึ่งการกลายพันธุ์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของโครงสร้าง จากการตรวจสอบโดยใช้ Ramachandran plot พบว่ามีกรดอะมิโน 79.7% อยู่ในพื้นที่ที่ถูกต้อง ทำให้โครงสร้างโดยรวมเชื่อถือได้ นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ในโดเมน RasGEF และ RA ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของค่าความเป็นขั้ว ประจุ และความเสถียร ซึ่งอาจส่งผลส่อประสิทธิภาพในการทำงานของโปรตีน ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงผลกระทบทางโครงสร้างของการกลายพันธุ์ของยีน RGL3 และช่วยในการศึกษาเกี่ยวกับหน้าที่เชิงโมเลกุลต่อไป อภิปรายและสรุป: การกลายพันธุ์ที่พบใน RGL3 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางฟิสิกส์เคมีในโดเมนสำคัญ ซึ่งส่งผลกระทบต่อการเปลี่ยนแปลงประจุ ความเป็นขั้ว และความยืดหยุ่น การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้น่าจะส่งผลต่อการปฏิสัมพันธ์กับ Ras-like GTPases การแลกเปลี่ยน GDP-GTP และการส่งสัญญาณในเซลล์ การวิเคราะห์ทางโครงสร้างแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ในโดเมน RasGEF และ RA อาจรบกวนสภาพการถูกกระตุ้น ซึ่งอาจส่งผลต่อหน้าที่และความเสถียรของโปรตีน การศึกษานี้ชี้ให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ในยีน RGL3 อาจมีผลกระทบในเชิงหน้าที่ของโปรตีน โปรตีนดังกล่าวจึงควรถูกศึกษาเพิ่มเติมถึงคุณสมบัติเชิงโมเลกุลที่อาจมีผลต่อการเกิดโรค